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Zwischen Zeitgewinn und Zusatznutzen

Die Verfahren zu den Alzheimer-Wirkstoffen Lecanemab und Donanemab zeigen exemplarisch, woran Market-Access-Strategien bei innovativen Wirkmechanismen scheitern können: nicht erst im Dossier, sondern bereits in der Übersetzung klinischer Evidenz in den deutschen Bewertungsrahmen. Für Market-Access-Verantwortliche sind die Fälle deshalb besonders relevant, weil sie zeigen, wie eng Population, Vergleichstherapie, Endpunkte und Sicherheitsprofil zusammengedacht werden müssen. 

Die AMNOG-Verfahren zu den beiden neuartigen Anti-Amyloid-Antikörpern Lecanemab und Donanemab waren alles andere als Routine: Getrieben von hohen klinischen Erwartungen und großer öffentlicher Aufmerksamkeit kam es zu besonders intensiven Anhörungen im Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) – mit einem ernüchternden gemeinsamen Ergebnis: „Zusatznutzen nicht belegt“. 

Klinisch ist der Erwartungsdruck nachvollziehbar. Beide Wirkstoffe adressieren die frühe Alzheimer-Krankheit und zielen auf eine Verlangsamung der Progression. Dabei geht es um weit mehr als den Erhalt der kognitiven Leistungsfähigkeit. Vielmehr geht es um den Erhalt von Alltagskompetenz, Selbstständigkeit und die Möglichkeit, weiter am sozialen Leben teilzuhaben. Jeder gewonnene Moment in einem stabileren Krankheitsstadium kann für Betroffene und ihre Angehörigen von unschätzbarem Wert sein. 

Im AMNOG wird diese klinische Relevanz jedoch anders bewertet. Entscheidend ist eine zentrale Frage: Lässt sich ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (zVT) in den vom G‑BA definierten Patientengruppen belastbar nachweisen? 

Für Lecanemab und Donanemab wurden dabei zwei Populationen unterschieden: Patientinnen und Patienten mit leichten kognitiven Störungen (zVT: Best Supportive Care) sowie mit leichter Alzheimer-Demenz (zVT: Acetylcholinesterase-Hemmer). Damit wird die zVT zum methodischen Filter für die gesamte Evidenz. 

Vor diesem Hintergrund treten die zentralen Spannungen im Verfahren deutlich hervor: Für Lecanemab konnte die CLARITY‑AD-Studie zwar formal für beide Patientengruppen herangezogen werden, signifikante Vorteile zeigten sich jedoch nur in der Gesamtpopulation. Für Donanemab lag mit der AACI-Studie ebenfalls eine geeignete Evidenzgrundlage vor, die Daten waren jedoch nur für Patientinnen und Patienten mit leichter Alzheimer-Demenz verwertbar und auch dort ohne signifikante Vorteile. 

Damit stellt sich die entscheidende Frage: Woran scheitert die Evidenz im konkreten Bewertungsprozess? Aus Market-Access-Sicht wird hier ein grundlegendes Prinzip sichtbar: Eine positive Zulassung ersetzt keine AMNOG-tragfähige Evidenz. Obwohl beide Verfahren zum gleichen Ergebnis führten, lagen ihnen unterschiedliche strukturelle Defizite zugrunde. 

Lecanemab: vorhandene Evidenz, aber kein signifikanter Vorteil in den Teilpopulationen 

Bei Lecanemab lag das Evidenzproblem nicht in der grundsätzlichen Qualität der Studie. Mit CLARITY‑AD stand eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Phase‑III-Studie über 18 Monate zur Verfügung. Ausschlaggebend war jedoch nicht die Gesamtpopulation, sondern die Übertragbarkeit auf die vom G‑BA definierten Patientengruppen. 

Durch die Differenzierung nach Krankheitsstadium und Vergleichstherapie entstanden aus der breiten Studienpopulation zwei deutlich enger gefasste Teilpopulationen. In diesen Zuschnitten reichten die Ergebnisse nicht aus: Statistisch signifikante Vorteile in patientenrelevanten Endpunkten blieben aus. 

Der Zielkonflikt zeigt sich besonders deutlich beim Clinical Dementia Rating, einem Fragebogen, der die Abschätzung des Schweregrades einer Alzheimer-Demenz ermöglicht. Klinisch wird bereits eine langsamere Verschlechterung als relevanter Behandlungseffekt wahrgenommen, da sie mehr Zeit in einem stabileren Krankheitszustand bedeuten kann. Die Nutzenbewertung fragt jedoch, ob sich dieser Effekt auch in klaren, gut interpretierbaren Veränderungen zeigt. Genau dieser Nachweis gelingt hier nicht: In den Responderanalysen, also bei der Frage, wie viele Patientinnen und Patienten sich deutlich verschlechtern, ergab sich weder bei leichten kognitiven Störungen noch bei leichter Alzheimer-Demenz ein statistisch signifikanter Vorteil für Lecanemab. 

Zwar zeigen Auswertungen der durchschnittlichen Veränderung bei leichter Demenz einen statistischen Effekt, dieser bleibt jedoch zu klein, um als klinisch relevant bewertet zu werden. Insgesamt ergibt sich daraus kein belastbarer Vorteil für die Nutzenbewertung. 

Auch die Sicherheitsaspekte fügen sich in dieses Bild: In den Gesamtraten schwerwiegender Nebenwirkungen und bei Therapieabbrüchen zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen. Auf Ebene einzelner Endpunkte treten unter Lecanemab jedoch häufiger spezifische Nebenwirkungen auf, insbesondere symptomatische, bildgebend erkennbare Veränderungen im Gehirn (ARIA‑Ereignisse) sowie Infusionsreaktionen. Für die Nutzenbewertung ergeben sich daraus insgesamt jedoch keine relevanten Unterschiede. 

Lecanemab zeigt damit: Selbst eine methodisch hochwertige Studie reicht nicht automatisch für einen Zusatznutzen. Entscheidend ist, ob sich der Effekt im relevanten Bewertungskontext belastbar nachweisen lässt – genau daran scheiterte die Evidenz im AMNOG-Verfahren. 

Donanemab: gleiche Indikation, anderes Evidenzproblem

Für Donanemab verschiebt sich das Problem eine Stufe nach vorne. Mit AACI lag zwar ebenfalls eine relevante randomisierte Studie vor. Die Studie umfasste Patientinnen und Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit, trennte leichte kognitive Störung und leichte Demenz, aber nicht in der Form, die für die deutsche Nutzenbewertung erforderlich war.

Diese Trennung war jedoch zentral, weil der G-BA an die beiden Stadien unterschiedliche Vergleichstherapien knüpfte: Best Supportive Care bei leichter kognitiver Störung und AChE-Hemmer bei leichter Alzheimer-Demenz.

Der Hersteller versuchte, diese Trennung nachträglich über die Behandlungspraxis abzubilden: Patienten ohne Behandlung mit Acetylcholinesterase Hemmern sollten die Gruppe mit leichten kognitiven Störungen abbilden, während behandelte Patienten als Näherung für leichte Demenz dienten. Für die Nutzenbewertung war dieser Ansatz jedoch nicht ausreichend tragfähig: Ob Patientinnen und Patienten behandelt werden, ist kein verlässliches diagnostisches Kriterium. So können Patienten mit leichten kognitiven Störungen Acetylcholinesterase-Hemmer erhalten haben, während Patienten mit leichter Demenz unbehandelt geblieben sein können, etwa aufgrund von Gegenanzeigen, Nebenwirkungen, fehlender Wirksamkeit oder persönlicher Präferenz.

Auch nachträgliche Auswertungen konnten das grundlegende Problem der Abgrenzung beider Patientengruppen nicht auflösen. So erwies sich der Mini-Mental-Status-Test als ungeeignet, da er die Alltagskompetenz nicht ausreichend abbildet. Auswertungen auf Basis des Clinical Dementia Rating wurden zwar für die Abgrenzung der Patientengruppe mit leichte Alzheimer-Demenz noch als Annäherung akzeptiert, für leichte kognitive Störungen jedoch verworfen. Für diese Patientengruppe fehlte damit weiterhin belastbare Evidenz im Sinne des AMNOG.

Doch selbst in der bewertbaren Population reichten die Ergebnisse nicht aus. Einzelne positive Signale, etwa beim Denkvermögen, waren uneinheitlich, gleichzeitig zeigten sich auch Nachteile, etwa häufigere Therapieabbrüche, Infusionsreaktionen und ARIA-Ereignisse.

Im Unterschied zu Lecanemab wird damit ein anderes Muster sichtbar: Die entscheidende Evidenzlücke entsteht nicht erst, wenn ein Endpunkt nicht trägt. Sie kann bereits im Studiendesign entstehen, wenn die untersuchte Population nicht ausreichend mit der späteren Bewertungspopulation übereinstimmt. Gerade bei Erkrankungen mit fließenden Übergängen wird die präzise Definition und Dokumentation der Zielpopulation damit zu einem zentralen Erfolgsfaktor. 

Die mündlichen Anhörungen: Wo die Konfliktlinien sichtbar wurden

Wie diese unterschiedlichen Spannungen diskutiert wurden, zeigte sich besonders deutlich in den mündlichen Anhörungen. Über den hohen therapeutischen Bedarf bestand breite Einigkeit – nicht jedoch darüber, wie sich dieser in belastbare Evidenz übersetzen lässt.

Das spiegelte sich auch im Ablauf wider: Mit rund 1 Stunde 40 Minuten für Lecanemab und etwa 1 Stunde 15 Minuten für Donanemab sowie ungewöhnlich umfangreichen Teilnehmerlisten gehörten beide Verfahren zu den aufwendigeren Anhörungen – ein klares Zeichen für den hohen Diskussionsbedarf.

Dabei trafen unterschiedliche Perspektiven aufeinander. Die Hersteller betonten den klinischen Nutzen einer verlangsamten Progression. Klinische Expertinnen und Experten unterstrichen diese Sicht und hoben hervor, dass ein verzögerter Krankheitsverlauf für Betroffene spürbar sein kann. Der G‑BA setzte jedoch weiterhin auf andere Maßstäbe: Entscheidend blieb, ob dieser Effekt in den richtigen Populationen, gegenüber der zVT und anhand geeigneter Endpunkte belastbar belegt ist.

Gerade an dieser Gegenüberstellung wird die Grenze der Anhörung deutlich: Die klinische Perspektive prägte die Diskussion, konnte die bestehenden Evidenzlücken jedoch nicht schließen. Eine Anhörung kann Evidenz zwar einordnen, sie aber nicht ersetzen. 

Öffentliche Diskussion: Wenn Zusatznutzen zur Zugangsfrage wird

Was in den Anhörungen noch differenziert diskutiert wurde, wurde in der öffentlichen Debatte deutlich zugespitzt. Vor allem Lecanemab zeigt, wie schnell sich die AMNOG-Bewertung aus dem fachlichen Kontext löst.

Medien griffen die Ergebnisse verkürzt auf und übersetzten sie in zugespitzte Narrative: Der Spiegel titelte zum IQWiG-Bericht „Alzheimer-Medikament Leqembi – ›kein Anhaltspunkt für Zusatznutzen‹?“ und griff dabei auch den unmittelbaren Widerspruch aus der Fachwelt auf. Der Tagesspiegel stellte die Frage nach dem Zugang in den Mittelpunkt: „Keine Kassenerstattung für Lecanemab?“. Die ZEIT wiederum zog nach dem G‑BA-Beschluss ein besonders zugespitztes Fazit: „Neues Alzheimermittel wirkt nicht besser als herkömmliche Wirkstoffe“.

Diese Beispiele zeigen, wie schnell sich die Perspektive verschiebt: Aus der methodischen Frage, ob ein Zusatznutzen gegenüber der zVT belegt ist, wird in der öffentlichen Wahrnehmung eine Grundsatzdebatte über Wirksamkeit, Erstattungsfähigkeit und den Umgang mit Innovation.

Dabei geht jedoch häufig verloren, was „Zusatznutzen nicht belegt“ im AMNOG tatsächlich bedeutet. Es heißt nicht, dass ein Arzneimittel nicht wirkt oder nicht verfügbar ist, sondern lediglich, dass ein zusätzlicher Nutzen gegenüber der festgelegten Vergleichstherapie auf Basis der vorgelegten Evidenz nicht ausreichend nachgewiesen wurde.

Für den Market Access entsteht daraus ein zentrales Kommunikationsrisiko: Ergebnisse müssen nicht nur methodisch korrekt sein, sondern auch verständlich eingeordnet werden. Zulassung, klinische Relevanz, Zusatznutzen, Erstattung und Preisbildung folgen unterschiedlichen Logiken, werden außerhalb des Fachkontexts jedoch schnell vermischt. 

Fazit: Entscheidung entsteht vor der Bewertung

Letztendlich zeigen die Verfahren zu Lecanemab und Donanemab vor allem eines: Die entscheidenden Risiken für den deutschen Market Access entstehen früh. Nicht in Anhörung oder Beschluss, sondern dort, wo klinische Entwicklung und spätere Nutzenbewertung noch nicht konsequent zusammengeführt sind. 

Bei Lecanemab lag die Herausforderung in der Übersetzung vorhandener Effekte in den Bewertungskontext. Bei Donanemab begann sie bereits bei der belastbaren Abbildung der Zielpopulation. In beiden Fällen reichte die Evidenz im entscheidenden Moment nicht aus. 

Für den Market Access ist die Konsequenz klar: Klinischer Fortschritt allein genügt nicht. Er muss so entwickelt, gemessen und dargestellt werden, dass er im AMNOG-Rahmen trägt. Genau diese Anschlussfähigkeit entscheidet darüber, ob aus klinischer Relevanz auch ein belegter Zusatznutzen wird. 

Gleichzeitig zeigt sich hier eine systemische Spannung: Studien entstehen Jahre vor dem Markteintritt zu einem Zeitpunkt, an dem weder Versorgungsrealität noch Bewertungsmaßstäbe vollständig absehbar sind. Entscheidend bewertet wird jedoch retrospektiv nach heutigen Anforderungen. Dass klinische Evidenz dann nicht immer passgenau in den aktuellen AMNOG-Rahmen fällt, ist daher weniger Ausnahme als strukturelle Folge dieses Zeitversatzes. Umso wichtiger ist es, klinische Entwicklung und Market-Access-Anforderungen so früh wie möglich gemeinsam zu denken – auch unter Unsicherheit.